经TDM1化疗五线进展乳癌病人经MRG002化疗快速聚润,MRG002为CXCL9阴性乳癌病人带来科豆

乳癌已替代胃癌，正式成为亚洲地区第三大肺癌，威胁着男性心灵身心健康。抗HER2化疗是HER2阴性乳癌病人的化疗终极目标，现阶段，怎样消除抗药性难题已正式成为人类学家积极探索的重点项目。几项天华超净微生物的新式抗HER2抗原抗生素烯丙基物（ADC）MRG002化疗HER2阴性中晚期虚拟瘤的多中心、开放条码、用量递减和扩大的I期研究正在热火朝天地开展。哈尔滨工业大学第三医院吕铮副主治医师、贾琳住院医师收容的两例金沟线化疗后重大进展的HER2阴性中晚期乳癌病人，经MRG002化疗仅2周期性，肝迁移灶从由15.97 mm增大至10.01 mm，评估结果为部分缓解（PR）。化疗前夕病人渗透性好。

疑似病例概要

纳氏林情形：更年期后男性，6天前因“乳癌”行右乳癌改进血栓性，产后病理学：（左侧子宫颈）encephalopathy气管癌III级，结节大小3.5 cm*3 cm*2.5 cm，阴茎及各参宿杨开第癌，子宫颈旁子宫颈见迁移癌（6/15）。­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­inhibits：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki67（+60%）。产后确诊为左侧子宫颈encephalopathy气管癌IV期。病人经6线化疗且使用过基尼替尼、T-DM1等抗生素，目前无有效的化疗方案。

表1  病人的化疗经过

入组情形

综合评估结果病人，ECOG打分为1分，具有合乎RECIST v1.1表述的可量测结节，并合乎所有入组标准，于2021.4.20签署知悉申请书，2021.5.10入组接受MRG002化疗。病人剖面期高发迁移（肺迁移、肝迁移），2021.6.21化疗第2周期性时进行了第1次MRI评估结果，发现肝迁移灶由15.97 mm增大至10.01 mm（图1）。评估结果为PR。同时病人化疗前夕渗透性好，过敏反应多为1级。

图1  肝迁移灶的变化（授征剖面肝迁移灶15.97 mm，右为MRG002化疗2数周后，肝迁移灶增大为10.01 mm）

MRG002未来可期

乳癌已替代胃癌，正式成为亚洲地区第三大肺癌，威胁着男性心灵身心健康。其中，HER2阴性乳癌占比约为20%~25%。曲妥珠单抗的问世显著改善了这部分病人的预后，随着病人生存期的延长、靶向化疗的广泛应用，抗药性已正式成为临床亟待解决的重点项目难题。早在100多天前，著名的德国科学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者Paul Ehrlich就提出了“魔术子弹”（magic bullet）的概念，随着微生物技术水平的发展，单克隆抗原研发的不断突破，以ADC为代表的“魔术子弹”带来了肿瘤化疗领域的科豆，也正式成为了国内外抗原抗生素研发的新热门。

这项多中心、开放条码、用量递减和扩大的I期临床研究旨在积极探索MRG002化疗HER2阴性中晚期虚拟瘤病人的安全性、渗透性、有效性和药代动力学特征。7月2~3日，2021年中国临床肿瘤学年度重大进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO®️ 2021 China（BOA）上公布了研究的初步结果，MRG002安全性良好，16例可评估结果疗效的乳癌病人客观缓解率（ORR）高达50.0%，疾病控制率（DCR）高达81.3%。振奋人心的数据再次证实了ADC抗生素的临床应用前景。

现阶段，对于HER2阴性中晚期乳癌，国内外多个指南推荐的标准一线化疗方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，二线化疗有乳癌领域首个ADC类抗生素T-DM1、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼等，三线化疗尚未达成共识，多个ADC类抗生素正在积极积极探索布局。回首本例乳癌病人的诊疗经过，首先，病人在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、吡咯替尼多个抗HER2靶向化疗、化疗、放疗等金沟线化疗后疾病重大进展，纳入临床研究，予MRG002化疗2个周期性即观察到了肝迁移灶的明显增大，疗效评价为PR。MRG002在T-DM1经治HER2阴性中晚期乳癌病人中仍然有效，彰显了MRG002强大的抗肿瘤疗效，这与其独特的结构和创新的作用机制相关。MRG002由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与MMAE烯丙基而成，高亲和力的曲妥珠单抗可与肿瘤细胞表面HER2抗原特异性结合，内化并释放细胞毒有效载荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，从而干扰有丝分裂等微管相关功能，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。放眼当下乳癌抗HER2化疗研究重大进展，MRG002对于T-DM1经治病人依然具有良好的抗肿瘤活性，类似的结果仅在DS-8201相关研究中可见。第二，病人在化疗过程中过敏反应可控。MRG002创新的经修饰曲妥珠单抗在Fc区具有选择性的较高岩藻糖基化水平，导致Fc与效应免疫细胞结合减少，尽可能避免了MRG002对免疫细胞的潜在杀伤作用，保护了病人的免疫功能。随着随访时间的延长，人类学家将进一步观察MRG002的疗效和安全性。

目前，这项MRG002化疗HER2阴性中晚期虚拟瘤病人的多中心、开放条码、用量递减和扩大的I期临床研究仍在积极开展，可喜的是，题为“FIH Phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors”的研究摘要成功被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2021年会收录，而MRG002化疗HER2低表达局部中晚期或迁移性乳癌的临床研究也在布局。期待更多研究结果的发布，为这部分病人带来科豆！

（疑似病例提供和全文审校：哈尔滨工业大学第三医院贾琳住院医师、吕铮副主治医师）